酶催化因其温和的反应条件、高效的催化活性以及优异的手性控制能力而受到广泛关注。尽管通过天然酶的定向进化、结构修饰等方法可以拓展其催化性能，但与合成化学中策略多样的反应体系相比，能够适用于广泛转化的天然酶仍然有限。针对这一瓶颈，新酶创制被认为是推动绿色生物制造加速发展的关键路径之一。其中，人工酶借助遗传密码扩展技术将具备催化功能的非天然氨基酸引入蛋白质，从而在酶中构建新的催化中心，已成为新酶设计与构建的重要手段。然而，由于具备催化潜力的非天然氨基酸种类有限、成本高昂且获取难度较大，该领域的进一步发展依旧面临严峻挑战。在这一背景下，探索高效的非天然氨基酸获取策略，不仅有助于扩展酶催化的化学空间，也将为绿色合成化学和合成生物学的发展提供新的工具与方法学支撑。
江南大学周志教授课题组长期致力于新酶创制与催化研究，前期发展了基于非天然氨基酸与非天然辅因子引入的新型人工酶设计策略，开发了人工酶协同催化与酶级联催化体系（Nat. Catal. 2020, 3, 289; ACS Catalysis, 2021, 11, 9366; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202214191; Angew. Chem. Int. Ed.,2024, e202404312. 江南大学周志组Angew：新型人工酶设计实现手性环酮分子的非天然生物合成）。近日，江南大学周志教授联合中国科学院天津工业生物技术研究所盛翔研究员，在知名学术期刊Nature Communications上发表了新酶设计方向题为“Design and evolution of artificial enzyme with in-situ biosynthesized non-canonical amino acid”的研究论文。
本研究通过整合非天然氨基酸的生物合成与遗传编码体系，在细胞内原位合成并引入具有催化功能的巯基苯胺类非天然氨基酸，从而在蛋白质骨架中一锅法构建了一类新型人工傅-克烷基化酶（SFC）。在结合理性设计与定向进化的过程中，所得优势突变体在一例非天然不对称Friedel–Crafts烷基化反应中表现出卓越性能，产物对映选择性高达95% e.e.，产率最高可达98%。本研究建立了一种通用策略，能够利用细胞内生物合成获得的多样化非天然氨基酸高效引入外源性催化基团，实现人工酶的精准设计与构建。该方法不仅显著扩展了生物催化剂在非天然反应中的应用边界，也为人工酶学科的发展提供了新的工具与理论支撑。
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